PENGEMAS DAN TUTUP SEDIAAN PARENTERAL

Brebes, Jawa Tengah

MAKALAH TEKHNOLOGI SEDIAAN FARMASI SEDIAAN STERIL

“PENGEMAS DAN TUTUP SEDIAAN PARENTERAL I”

Disusun oleh:

1.      Ayu Rizki Amalia        (E0014031)

2.      Bayu Aji Prastiyo        (E0014032)

3.      Dina Riani                   (E0014034)

4.      LitaDwiFitrilia             (E0014042)

5.      Pungki Fajarwati         (E0014049)

Tingkat                         : IIIB

Dosen Pengampu         : Devi Ika, M.Sc., Apt

PROGRAM STUDI S1 FARMASI

STIKes BHAKTI MANDALA HUSADA SLAWI

2017

KATA PENGANTAR

Puji syukur atas kehadiran Allah SWT atas limpahan rahmatnya kepada kita semua. Rasa syukur itu dapat kita wujudkan dengan cara memelihara lingkungan dan mengasah akal budi pekerti kita untuk memanfaatkan karunia Allah SWT itu dengan sebaik-baiknya.

Jadi,rasa syukur itu harus senantiasa kita wujudkan dengan rajin belajar dan mengikuti perkembangan ilmu pengetahuan. Dengan cara itu, anda akan menjadi generasi bangsa yang tangguh dan berbobot serta pintar. Makalah ini yaitu materi “Tekhnologi Sediaan Farmasi Sediaan Steril” tentang “Pengemasan dan Tutup Sediaan Parenteral I”.

Segala usaha telah kami lakukan untuk menyelesaikan makalah ini. Namun, dalam usaha yang maksimal itu kami menyadari tentu masih terdapat banyak kekurangan. Untuk itu kami mengharap kritik dan saran dari semua pihak yang bisa kami jadikan sebagai motivasi.

                           Slawi, April 2017

                                                                                                              Penyusun

BAB I

PENDAHULUAN

1.1    Latar Belakang

Sediaan parenteral merupakan sediaan steril. Sediaan ini diberikan melalui beberapa rute pemberian yaitu intravena, intraspinal, intramuskuler, subkutis dan intradermal. Apabila injeksi diberikan melalui rute intramuscular, seluruh obat akan berada di tempat itu. Dari tempat suntikan itu obat akan masuk ke pembuluh darah di sekitarnya secara difusi pasif, baru masuk ke dalam sirkulasi. Cara ini sesuai utnuk bahan obat , baik yang bersifat lipofilik maupun yang hidrofilik. Kedua bahan obat itu dapat diterima dalam jaringan otot baik secara fisis maupun secara kimia. Ahkan bentuk sediaan larutan, suspensi, atau emulsi juga dapat diterima lewat intramskuler, begitu juga pembawanya bukan hanya air melainkan yang non air juga dapat. Hanya saja apabila berupa larutan air harus diperhatikan pH larutan tersebut.

Istilah parenteral berasal dari kata Yunani para dan enteron yang berari disamping atau lain dari usus. Sediaan ini diberikan dengan cara menyuntikkan obat di bawah atau melalui satu atau lebih lapisan kulit atau membrane mukosa. Karena rute ini disekitar daerah pertahanan yang sangat tinggi dari tubuh, yaitu kulit dan selaput/membrane mukosa, maka kemurniaan yang sangat tinggi dari sediaan harus diperhatikan. Yang dimaksud dengan kemurnian yang tinggi itu antara lain harus steril.

Pengemas diartikan sebagai wadah, tutup dan selubung sebelah luar, artinya keseluruhan bahan kemas, dengannya obat ditransfortasikan dan atau disimpan. Kemasan adalah penyatuan dari bahan yang dikemas (bahan yang diisikan) dan pengemas. Bahan kemas yang kontak langsung dengan bahan yang dikemas, dinyatakan dengan bahan kemas primer, sebaliknya pembungkus selanjutnya, seperti kotak terlipat, karton dan sebagainya dinamakan sebagai bahan kemas sekunder. Untuk menjamin stabilitas  produk, harus ditetapkan syarat yang sangat tegas terhadap bahan kemas  primer, yang seringkali menyatu dengan seluruh bahan yang diisikan baik  berupa cairan dan semi padatan. Bahan kemas sekunder pada umumnya tidak berpengaruh terhadap stabilitas.

Wadah merupakan salah satu komponen yang penting dalam sediaan farmasi, karena ketidaksesuaian wadah akan mempengaruhi obat secara keseluruhan. Penampilan obat sering pula sangat dipengaruhi oleh wadahnya, akan tetapi perlu disadari juga bahwa wadah dapat mempengaruhi obat bahkan merusak obat dan menimbulkan hal yang tidak diingini pada obat. Oleh sebab itu wadah sediaan farmasi harus pula memenuhi persyaratan tertentu dan dibanyak negara terutama negara maju ada standard dan cara uji wadah sediaan farmasi secara khusus. Suatu sediaan farmasi yang steril tidak akan tetap steril jika tidak diberi wadah yang tepat. Pengemasan dan penyimpanan juga merupakan suatu proses yang harus diperhatikan untuk menjaga keutuhan obat agar tidak terjadi perubahan zat aktif yang mungkin akan membentuk zat kimia yang berbahaya bagi tubuh.

1.2    RumusanMasalah

1.    Apa definisiSediaan Parenteral?

2.    Apa Tujuandari Pengemasan?

3.    Apa Bahan Pengemas dari Sediaan Parenteral?

4.    Apa saja Syarat Wadah dan Tutup Sediaan Parenteral?

5.    Apa saja Tipe-Tipe Wadah Pada Sediaan Parenteral?

6.    Apa saja Komponen Wadah/Pengemas (Gelas)?

1.3    Tujuan

1.    Mengetahui definisi Sediaan Parenteral.

2.    Mengetahui tujuan dari Pengemasan.

3.    Mengetahui Bahan Pengemas dari Sediaan Parenteral.

4.    Mengetahui apa saja Syarat Wadah dan Tutup Sediaan Parenteral.

5.    Mengetahui apa saja Tipe-Tipe Wadah pada Sediaan Parenteral.

6.    Mengetahui apa saja Komponen Wadah/Pengemas (Gelas).

BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

2.1 Definisi Sediaan Parenteral

Sediaan parenteral adalah sediaan yang digunakan tanpa melalui mulut atau dapat dikatakan obat dimasukkan ke dalam tubuh selain saluran cerna (langsung ke pembuluh darah) sehingga memperoleh efek yang cepat dan langsung sampai sasaran. Misal suntikan atau insulin.

Injeksi dan infus termasuk semua bentuk obat yang digunakan secara parentral. Injeksi dapat berupa larutan, suspensi, atau emulsi. Apabila obatnya tidak stabil dalam cairan, maka dibuat dalam bentuk sediaan kering. Apabila mau dipakai baru ditambahkan aqua steril untuk memperoleh larutan atau suspensi injeksi.

Injeksi adalah sediaan steril berupa larutan, emulsi, suspensi, atau serbuk yang harus dilakukan atau disuspensikan lebih dahulu sebelum digunakan secara parenteral, suntikan dengan cara menembus, atau merobek jaringan ke dalam atau melalui kulit atau selaput lendir. Pembuatan sediaan yang akan digunakan untuk injeksi harus hati-hati untuk menghindari kontaminasi mikroba dan bahan asing. Cara Pembuatan Obat yang Baik (CPOB) mensyaratkan pula tiap wadah akhir injeksi harus diamati satu persatu secara fisik. Kemudian, kita harus menolak tiap wadah yang menunjukkan pencemaran bahan asing yang terlihat secara visual.

Bentuk suatu obat yang dibuat sebagai obat suntik tergantung pada sifat obat sendiri dengan memperhitungkan sifat kimia dan fisika serta pertimbangan terapetik tertentu. Pada umumnya, bila obat tidak stabil didalam larutan, maka obat tersebut harus membuatnya sebagai serbuk kering yang bertujuan dibentuk dengan penambahan pelarut yang tepat pada saat akan diberikan. Cara lainnya adalah membuatnya dengan bentuk suspensi partikel obat dalam pembawa yang tidak melarutkan obat. Bila obat tidak stabil dengan adanya air, maka pelarut dapat diganti sebagian atau seluruhnya dengan pelarut yang tepat untuk obat agar stabil. Bila obat tidak larut dalam air, maka obat suntik dapat dibuat sebagai suspensi air atau larutan obat dalam pelarut bukan air, seperti minyak nabati.

Bila larutan air yang diinginkan, maka dapat digunakan garam yang dapat larut dari obat yang tidak larut untuk memenuhi sifat-sifat kelarutan yang diisyratkan. Larutan air atau larutan yang bercampur dengan darah dapat disuntikan langsung kedalam aliran darah. Cairan yang tidak bercampur dengan darah, seperti obat suntik berminyak atau suspensi, dapat menghambat aliran darah normal dalam sistem peredaran darah dan umumnya digunakan terbatas untuk pemberian bukan intravena.

Waktu mulai dan lamanya obat dapat diatur sesuai dengan bentuk kimia obat yang digunakan. Keadaan fisik obat suntik (larutan atau suspensi), dan pembawa yang digunakan. Obat yang sangat larut dalam cairan tubuh umumnya paling cepat diabsorbsi dan mula kerjanya paling cepat. Artinya, obat dalam larutan air mempunyai mula kerja yang lebih cepat dari pada obat dalam larutan minyak. Alasanya adalah sediaan dalam air lebih mudah bercampur dengan cairan tubuh sesudah disuntikkan dan kemudian kontak partikel obat dengan cairan tubuh menjadi lebih cepat. Seringkali, dibutuhkan kerja obat yang lebih panjang untuk mengurangi pengulangan pemberian suntikan. Jenis suntikan dengan kerja yang panjang biasa disebut jenis sediaan “depot” atau “repository”.

Dalam pembuatan obat suntik, syarat utamanya ialah obat harus steril, tidak terkonaminasi bahan asing, dan disimpan dalam wadah yang menjamin sterilitas. Infus intravenous adalah sediaan steril berupa larutan atau emulsi, bebas pirogen dan sedapat mungkin dibuat isotonis terhadap darah, disuntikkan langsung ke dalam vena dalam volume relatif banyak. Emulsi dibuat dengan air sebagai fase luar. Diameter fase dalam tidak lebih dari 5 μm. kecuali dinyatakan lain, infus intravenous tidak diperbolehkan mengandung bakterisida dan zat dapar. Larutan untuk infus intravenous harus jernih dan praktis bebas partikel. Emulsi untuk infus intravenous setelah dikocok harus homogen dan tidak menunjukkan pemisahan fase (Dirjen POM, 1979).

2.2 Tujuan Pengemasan

Bahan kemas baik bahan logam, maupun bahan lain seperti bermacam-macam plastik, gelas, kertas dan karton seyogyanya mempunyai tujuan utama, yaitu:

a.     Sebagai pelindung terhadap kotoran dan kontaminasi.

b.    Sebagai pelindung terhadap kerusakan fisik, perubahan kadar air dan penyinaran (cahaya).

c.     Mempunyai fungsi yang baik, efisien dan ekonomis khususnya selama proses penempatan bahan kedalam wadah kemasan.

d.    Mempunyai kemudahan dalam membuka atau menutup dan juga memudahkan dalam tahap-tahap penanganan, pengangkutan dan distribusi.

e.     Mempunyai ukuran, bentuk dan bobot yang sesuai dengan standart yang ada, mudah dibuang, dan mudah dibentuk atau dicetak.

f.     Menampakkan identitas, informasi dan penampilan yang jelas agar dapat membantu promosi atau penjualan.

2.3  Bahan Pengemas

Menurut KEPUTUSAN KEPALA BADAN PENGAWAS OBAT DAN MAKANAN REPUBLIK INDONESIA NOMOR HK.00.05.4.1745 TENTANG KOSMETIK, wadah adalah kemasan yang bersentuhan langsung dengan isi. Menurut SK Menkes No.193/Kab/B/VII/71 peraturan tentang pembungkus dan penandaan wadah, wadah adalah salah satu komponen  yang penting untuk sediaan farmasi, karena ketidaksesuaian wadah akan mempengaruhi obat secara keseluruhan termasuk kestabilan dan efek terapi obat. Menurut USP, wadah adalah alat untuk menampung suatu obat, atau mungkin dalam hubungan langsung dengan obat tersebut.

Pengemas adalah salah satu komponen penting dari bentuk sediaan farmasi. Menurut ketentuan yang berlaku diseluruh dunia, pengujian stabilitas sediaan farmasi harus dilakukan dalam pengemas akhir yang akan dipasarkan. Pengemas terdiri dari berbagai material (gelas, logam, plastik, karet) yang tidak selalu inert terhadap obat yang dikemas, karena secara sederhana dapat menyebabkan terjadinya absorpsi dan desorpsi dari pengemas menuju obat disamping kemungkinan terjadinya interaksi. Komponen kemasan berarti setiap bagian tunggal dari system wadah penutup. Komponen khas adalah wadah (misalnya, ampul, vial, botol), pelapis wadah (misalnya, pelapis tube), penutup (misalnya, topi sekrup, sumbat), pelapis penutup, sumbatan menyeluruh (Anonim, 1999).

Pengemas diartikan sebagai wadah, tutup, dan selubung sebelah luar, artinya keseluruhan bahan kemas, dengannya obat ditransportasikan dan/atau disimpan.  Kemasan adalah penyatuan dari bahan yang dikemas (bahan yang diisikan) dan pengemas. Bahan kemas yang kontak langsung dengan bahan yang dikemas, dinyatakan sebagai bahan kemas primer,sebaliknya pembungkus selanjutnya seperti kotak terlipat, karton dan sebagainya dinamakan bahan kemas sekunder.

Pembagian wadah untuk injeksi dibagi menjadi dua macam yaitu:

1.    Wadah dosis tunggal, adalah suatu wadah yang kedap udara yang mempertahankan jumlah obat steril yang dimaksudkan untuk pemberian parenteral sebagai dosis tunggal dan yang bila dibuka tidak dapat ditutup rapat kembali yang dengan jaminan tetap steril. Contoh: ampul.

2.    Wadah dosis ganda, adalah wadah kedap udara yang memungkinkan pengambilan isinya perbagian berturut-turut tanpa terjadi perubahan kekuatan, kaulitas atau kemurnian bagian yang tertinggal. Contoh vial atau botol serum.

Dalam industri farmasi, kemasan yang terpilih harus cukup melindungi kelengkapan suatu produk. Karenanya seleksi kemasan dimulai dengan penetuan sifat-sifat fisika dan kimia dari produk itu, keperluan melindunginya, dan tuntutan pemasarannya. Secara umum, hal-hal penting yang harus diperhatikan dari wadah adalah:

1.    Harus cukup kuat untuk menjaga isi wadah dari kerusakan

2.    Bahan yang digunakan untuk membuat wadah tidak bereaksi dengan isi  wadah

3.    Penutup wadah harus bisa mencegah isi:

a)   Kehilangan yang tidak diinginkan dari kandungan isi wadah

b)   Kontaminasi produk oleh kotoran yang masuk seperti mikroorganisme atau uap yang akan mempengaruhi penampilan dan bau produk.

4.    Untuk sediaan jenis tertentu harus dapat melindungi isi wadah dari cahaya

5.    Bahan aktif atau komponen obat lainnya tidak boleh diadsorpsi oleh bahan pembuat wadah dan penutupnya, wadah dan penutup harus mencegah terjadinya difusi melalui dinding wadah serta wadah tidak boleh melepaskan partikel asing ke dalam isi wadah

6.    Menunjukkan penampilan sediaan farmasi yang menarik

Berdasarkan pertimbangan tentang kondisi penutupan dalam Farmakope Indonesia, penyimpan obat dikelompokkan:

1.    Wadah tertutup baik, yaitu wadah yang dapat melindungi isinya dari zat padat dari luar dan dari hilangnya obat pada kondisi pengangkutan, pengapalan, penyimpanan dan distribusi yang lazim.

2.    Wadah tertutup baik terlindung dari cahaya

3.    Wadah tertutup rapat, yaitu wadah yang dapat melindungi isinya dari kontaminasi cairan-cairan, zat padat atau uap dari luar, dari hilangnya obat tersebut, dan dari pengembangan, pencairan, atau penguapan pada kondisi pengangkutan, pengapalan, penyimpanan, dan distribusi yang lazim. Suatu wadah tertutup rapat ditutup kembali sehingga kemampuan yang sama seperti sebelum dibuka.

4.    Wadah tertutup rapat terlindung dari cahaya

2.4  Syarat Wadah dan Tutup Sediaan Parenteral

Secara umum, hal hal yang harus diperhatikan dalam wadah dan tutup sediaan parenteral diantaranya yaitu:

1.    Harus cukup kuat untuk menjaga isi wadah dari kerusakan

2.    Bahan yang digunakan untuk membuat wadah tidak bereaksi dengan isi wadah.

3.    Penutup wadah harus mencegah isi:

a)    Kehilangan yang tidak diinginkan dari kandungan isi wadah.

b)   Kontaminasi produk oleh kotoran yang masuk seperti mikroorganisme atau uap yang akan mempengaruhi penampilan dan bau produk.

4.      Untuk sediaan jenis tertentu harus dapat melindungi isi wadah dari cahaya.

5.      Bahan aktif atau komponen obat lainnya tidak boleh di adsorbsi oleh bahan pembuat wadah dan penutupnya, wadah dan penutup harus mencegah terjadinya difusi melalui dinding wadah serta wadah tidak boleh melepaskan partikel asing kedalam isi wadah.

6.      Menunjukan penampilan sediaan farmasi yang menarik.

Syarat wadah gelas meliputi:

1.    gelas harus netral, tidak mengeluarkan alkali hingga dapat menaikkan pH larutaan injeksi.

2.    Pada waktu menutup ampul, gelas mudah dilebur.

3.    Gelas tidak mudah pecah, dan waktu ampul dipotong tidak mengeluarkan pecahan gelas yang lembut. (Anief, 2010)

2.5  Tipe-Tipe Wadah

Gelas yang digunakan untuk kemasan dalam mengemas sediaan farmasi digolongkan menjadi empat kategori tergantung pada bahan kimia dari gelas tersebut dan kemampuannya untuk mencegah peruraian, yaitu:

1.    Tipe I – borosilicate glass (gelas borosilikat dengan daya tahan tinggi)

Pada proses pembuatan sebagian besar alkali dan kation tanah diganti oleh boron dan atau alumunium serta zink. Mempunyai daya tahan kimiawi yang sangat baik sehingga tidak mempengaruhi preparat parenteral yang sangat peka, lebih baik daripada gelas natrium karbonat. Umumnya digunakan untuk sediaan parenteral.

2.    Tipe II – treated soda lime glass (gelas soda kapu yang diproses)

Adalah gelas soda kapur silikat yang sudah mengalami pengerjaan permukaan pada bagian yang berhubungan dengan isinya dan mempengaruhi preparat farmasi yang dikemas. Umumnya digunakan untuk sediaan parenteral bersifat asam dan netral.

3.    Tipe III – regular soda lime glass (gelas soda kapur biasa)

Adalah gelas soda kapur silikat yang mempunyai daya tahan kimiawi yang cukup sehingga tidak mempengaruhi preparat farmasi yang dikemas. Biasanya tidak digunakan untuk sediaan parenteral, kecuali jika data uji stabilitas yang sesuai menunjukkan bahwa kaca Tipe III memenuhi untuk sediaan parenteral yang dikemas di dalamnya.

4.    Tipe NP – general purpose soda lime glass (gelas soda kapur untuk penggunaan umum)

Adalah gelas soda kapur silikat yang digunakan untuk produk non parenteral yang dimaksud untuk pemakaian penggunaan oral dan topical.

       Tabel 1. Tipe gelas USP, Batas ui dan petunjuk pemilihan

Batas Uji
Tipe	Tipe Uji	Ukuran (ml)	H2SO4 0,020 N (ml)	Pengunaan umum
Tipe I Gelas borosilikat	Gelas yang diserbuk	Semua	1,0	Untuk larutan air, baik yang didapar maupun tidak
Tipe II Gelas soda kapur yang diproses	Serangan air	100 atau < 100	0,7	Larutan air yang didapar dengan pH dibawah 7
		> 100	0,2	Serbuk kering, larutan minyak
Tipe III Gelas soda kapur	Gelas yang diserbuk	Semua	8,5	Serbuk kering, larutan minyak
TipeNP Gelas soda kapur tujuan umum	Gelas yang diserbuk	Semua	15,0	Bukan untuk sedian parenteral, untuk tablet, larutan oral, dan suspensi oral, salep dan cairan untuk obat luar

Wadah yang biasa menggunakan gelas adalah botol, pot, vial, dan ampuls. Kemasan gelas dibuat dari tiga tipe gelas, yaitu  gelas netral (Tipe I) bersifat kurang alkali dan lebih banyak aluminium, gelas surface treated/borosilikat (Tipe II) bersifat kurang alkali dan lebih banyak aluminium, sangat baik dan harganya sangat mahal, dan gelas soda / alkali (Tipe III) digunakan untuk bahan padat kering dan cairan bukan air.

Untuk sediaan dengan berat di atas 2 g, biasa digunakan pot dari gelas. Gelas melindungi dengan baik dan cocok dengan banyak produk. Untuk produk yang dipengaruhi oleh cahaya, seperti salep yang mengandung fenol aktif atau garam merkuri, gelas yang berwarna kuning - sawo matang (coklat) sering digunakan untuk mencegah perubahan warna dari zat aktif. Tutup harus dapat mencegah sediaan menjadi kering atau penguapan air dan zat aktif yang mudah menguap.

Kelebihan menggunakan gelas antara lain, inert, kedap udara, dibuat dari bahan yang relatif murah, tidak mudah terbakar, bentuknya tetap, mudah diisi, mudah ditutup, dapat dikemas menggunakan packaging line, mudah disterilisasi, mudah dibersihkan dan dapat digunakan kembali.

Kekurangan gelas sebagai wadah untuk menyimpan sediaan semisolid dibandingkan dengan logam dan plastik adalah lebih rapuh (mudah pecah) dan lebih berat untuk pengiriman. Kemasan untuk konsumen yang terbuat dari gelas bukan merupakan wadah yang paling higienis karena wadah akan sering dibuka berulang–ulang oleh konsumen, dimana tangannya tidak  selalu bersih.

2.6    Komponen Wadah/Pengemas (Gelas)

Gelas terutama tersusun dari pasir (silica yang hampir murni), soda abu (natrium karbonat), batu kapur (kalsium karbonat), dan cullet (pecahan gelas yang dicampur dengan batch pembuatan dan berfungsi sebagai bahan penyatu untuk seluruh campuran).  Kation yang paling umum didapatkan dalam bahan gelas farmasi adalah silicon, alumunium, boron, natrium, kalium, kalsium, magnesium, zink, dan barium. Satu-satunya anion yang penting adalah oksigen. Boron oksida ditambahkan untuk membantu proses pencairan. Timah dalam jumlah kecil membuat gelas jernih dan berkilau. Alumina (Alumunium oksida) sering digunakan menambah kekerasan dan keawetan serta menambah ketahanan terhadap reaksi kimia.

Kemasan  gelas/kaca mempunyai sifat sebagai berikut: tembus pandang, kuat, mudah dibentuk, lembam, tahan pemanasan, pelindung terbaik terhadap kontaminasi dan flavor, tidak tembus gas, cairan dan padatan, dapat diberi warna, dapat dipakai kembali (returnable), relatif murah (Stefanus, 2006).

Macam-macam bentuk kemasan gelas/kaca yaitu:

• Botol (leher tinggi, mulut sempit)
• Jar (leher pendek, mulut lebar)
• Tumbler (tanpa leher dan finish)
• Jugs (leher pendek, ada pegangan)
• Vial dan ampul (ukuran kecil, untuk obat/bumbu/zat kimia, dll.)

        (Goeswin, 2009).

BAB III

PENUTUP

3.1    Kesimpulan

Sediaan parenteral merupakan sediaan steril. Sediaan ini diberikan melalui beberapa rute pemberian yaitu intravena, intraspinal, intramuskuler, subkutis dan intradermal.

Tujuan dari pengemasan diantaranya sebagai pelindung terhadap kotoran dan kontaminasi. Sebagai pelindung terhadap kerusakan fisik, perubahan kadar air dan penyinaran (cahaya). Dan mempunyai fungsi yang baik, efisien dan ekonomis khususnya selama proses penempatan bahan kedalam wadah kemasan.

3.2    Saran

Dari makalah yang telah dibuat penyusun mohon maaf apabila materi kurang lengkap dan diharapkan selanjutnya dalam pembuatan makalah dapat diperbanyak lagi

DAFTAR PUSTAKA

Anief, M. 2010. ”Ilmu Meracik Obat”. Yogyakarta: Gajah Mada University Press

Anonim, 1999. U.S. Department of Health and Human Service Children’s Bureau.Child Maltreatment 1998: Reports from the States to the National Child Abuse and Neglect Data System(NCANDS).Washington, D.C.: U.S. Government Printing Office.

Dirjen POM. 1979. Farmakope Indonesia, Edisi III. Jakarta: Depkes RI

Goeswin, Agoes. 2009. Sediaan farmasi Steril. Bandung: ITB Press

Stefanus, Lukas. 2006. Formulasi Sediaan Steril. Yogyakarta: C.V Andi Offset